О том, когда именно произошел перелом в устремлениях этой маленькой аккуратной девочки, история умалчивает. Известно лишь, что впервые на экране она появилась в возрасте семи лет. Правда, это был всего лишь рекламный ролик, но лиха беда начало! И уже спустя четыре года Риз Уизерспун пожинала лавры на конкурсе Молодых талантов, проводившемся в штате. Какой была Риз в школьные годы, можно сказать тремя словами: спортсменка, комсомолка и просто красавица! Будучи капитаном команды болельщиков, постоянной участницей школьных театральных постановок, занимаясь художественной гимнастикой, Риз Уизерспун при этом еще и умудрялась отлично учиться. А кроме того, все это время она еще и подрабатывала моделью, за что получала честно заработанный гонорар 50 долларов в день.

В четырнадцатилетнем возрасте Риз за компанию с подружкой отправилась на кинопробы и настолько понравилась режиссеру Роберту Муллигану, что он сразу и безо всяких условий взял ее на одну из ролей в картину «Человек на Луне» (1991). Вскоре за тем последовали большие роли в фильмах «Джек Медвежонок» (1993) и «В плену песков» (1993). Однако они славу Риз они не принесли.

В 1994 году (по окончании колледжа) Риз поступила в Стэнфордский университет на факультет английской литературы, однако вскоре была вынуждена оставить учебу из-за частых съемок в кино. Правда, картины, в которых она снималась, не пользовались особым успехом у широкой публики. Но ее это не слишком-то волновало.

В самом начале своей актерской карьеры она поставила перед собой высокую планку: ее идеалами были Холли Хантер, Сьюзан Сарандон, Мерил Стрип, Фрэнсис Макдорманд. Она стремилась к тому, чтобы каждая новая роль несла с собой что-то новое, каждый раз была другой. Поэтому Риз Уизерспун с легкостью отметала предложения сняться в таких картинах, как «Крик», «Я знаю, что вы делали прошлым летом», «Ромео и Джульетта», «Городские легенды».

Признание пришло к Риз после роли Дженнифер в комедии «Плезантвиль» (1998), где ее партнером был Томи Магуайер. А вышедший год спустя фильм «Жестокие игры» (1999), где она сыграла вместе со своим бойфрендом Райаном Филлипом, стал для нее действительно прорывом. После выхода на экраны этой картины уже никто не мог оспорить звездный статус Риз.

В июне 1999 года Риз и Райан поженились, а уже в сентябре стали счастливыми родителями очаровательной Авы Элизабет. Риз с Райаном редко бывали в шумных тусовочных компаниях и редко приглашали гостей к себе, предпочитая наслаждаться обществом друг друга и своей малышки. И долгое время их брак был самым крепким (практически идеальным) в Голливуде.

Будучи по натуре очень обязательной и скрупулезной, Риз хотела стать самой лучшей матерью и женой и даже подумывала о том, чтобы бросить актерскую карьеру и закончить Стэнфорд. Однако от таланта не уйдешь. Тем более, если охотники за ним подкарауливают на каждом шагу. Так случилось и с Риз. Спустя некоторое время после рождения Авы, актриса уже снималась в сериале «Друзья» (2000), а затем и в небольших ролях в картинах «Американский психопат» (2000) и «Никки, дьявол – младший» (2000).

В 2001 году вышел на экраны фильм «Блондинка в законе», после которого Риз проснулась по-настоящему знаменитой. Роль блондинки-интеллектуалки, разрушающая стереотипы и одновременно подтверждающая их, как нельзя лучше отражала суть характера самой Риз. Это был оглушительный успех, резко повысивший акции актрисы в Голливуде. Последовавшие за «Блондинкой» роли в картинах «Стильная штучка» (2002), «Как важно быть серьезным» (2002) и «Ярмарка тщеславия» (2004) также попали точно в цель. Риз стала одной из самых популярных и узнаваемых актрис Голливуда, а ее гонорары перевалили за 15 млн. долларов. Чуть позже за главную роль в фильме «Переступить черту» (2005) Риз Уизерспун была удостоена премий «Оскар» и «Золотой глобус».

В отличие от Риз, карьеру ее мужа – Райана Филлиппа – удачной назвать сложно. И хотя для всех они по-прежнему оставались самой счастливой парой в Голливуде, на самом деле все было не так радужно: Райан имел проблемы с наркотиками и частенько уходил в запои. Поэтому, несмотря на появление второго ребенка – Дикона Филлипа (23 октября 2003 года рождения) и все попытки сохранить брак, они расстались. Риз Уизерспун в ноябре 2006 года подала на развод.

После развода Уизерспун быстро утешилась – в 2007 году у нее начался роман с актером Джейком Гилленхаалом. Уже в начале 2008 года появилась информация, что Джейк и Риз помолвлены. Тем временем, карьера Риз тоже расцветает – актриса снимается в нескольких фильмах за год. На данный момент Риз рассталась с Джилленхалом.

Риз стала активно заниматься благотворительностью, она много лет поддерживает организацию Save the Children, помогающей детям из малообеспеченных семей.

Риз основала собственную студии «Type a Films», которой успешно управляет; а в 2008 году актриса стала лицом косметической компании Avon.

В 2008 году Уизерспун и актер Винс Вон представили публике комедию «Четыре Рождества»; фильм имел огромный успех в мировом прокате в период новогодних каникул.

С февраля 2010 года встречается с голливудским агентом Джимом Тотом.